De acordo com o Censo de 1997, o distrito tinha 35 644 habitantes, daqui resultando uma densidade populacional de 29,9 habitantes por km².
A primeira estrutura administrativa moderna a que o território que hoje constitui o distrito de Mecúfi pertenceu foi o Concelho do Lúrio, integrado no Território do Niassa sob administração da Companhia do Niassa (1891-1929). Este Concelho continuou a existir com a transferência do Território para a administração colonial portuguesa, desta vez como parte do distrito de Cabo Delgado. Nos anos 1960 o concelho dividiu-se em duas circunscrições e a área do actual distrito de Mecúfi passou a fazer parte da Circunscrição do Lúrio até à independência nacional em 1975. A povoação de Mecúfi foi a sede do Concelho e da Circunscrição do Lúrio.